인보사 케이주 허가 취소 및 이유, 식약처 코오롱 생명과학 형사 고발

▶ 인보사케이주, 인보사 란?
인보사케이주, 안보사는 약물치료나 물리치료에도 불구하고 통증 등이 지속되는 중간정도의 무릎 골관절염환자의 치료에 허가된 유전자치료제입니다. 유전자치료제란 유전자의 삽입 등 변형을 통해 질병치료의 목적으로 사용되는 의약품입니다.

유전자치료제 의약품 인보사케이주의 주성분은 1액과 2액으로 구성되어 있습니다. 1액은 동종유래 연골세포이고 2액은 세포조직을 빨리 증식하게 하는 TGF-β1 유전자로 구성된 동종유래 연골세포입니다. TGF-β1,Transforming Growth Factor-β1 유전자는 세포증식을 촉진하는 인체에서 생성되는 단백질의 일종입니다.

▶ 식약처, 인보사 2액이 연골세포가 아닌 신장세포로 바꿔 허위 제출
식품의약품안전처는 인보사케이주 2액이 허가 당시 제출한 자료에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포로 확인되었고, 코오롱생명과학이 제출했던 자료가 허위로 밝혀짐에 따라, 5월28일자로 인보사케이주에 대한 품목허가를 취소하고, 코오롱생명과학을 형사 고발한다고 밝혔습니다.

식약처는 허가 당시 제출한 자료의 진위 여부 등을 확인하기 위해 코오롱생명과학에 2액이 신장세포로 바뀐 경위와 이유를 입증할 수 있는 일체의 자료 제출을 요구했으며, 식약처는 2019년 4월9일∼5월26일까지 자체 시험검사와 코오롱생명과학 현장조사, 미국 현지실사 (2019년 5월20∼24일) 등 추가 검증을 실시했습니다.

▶ 식약처, 인보사케이주 자체조사 결과 연골세포가 아닌 신장세포로 확인
인보사 조사 결과, 2액은 연골세포가 아닌 신장세포로 확인되었으며, 코오롱생명과학은 ➊ 허가 당시 허위자료를 제출했고, ➋ 허가 전에 추가로 확인된 주요 사실을 숨기고 제출하지 않았으며, ➌ 신장세포로 바뀐 경위와 이유에 대해서도 과학적인 근거를 제시하지 못했습니다.

▶ 식약처, 안보사 구체적인 조사 및 검토 결과

(1) 인보사케이주 2액은 연골세포가 아닌 신장세포로 확인됐다.
식약처가 인보사케이주 2액의 최초세포(Master Cell Bank), 제조용세포(Working Cell Bank) 등에 대해 유전학적 계통검사(STR)를 실시한 결과, 2액은 허가 당시 제출한 자료에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포임이 확인되었습니다.

(2) 허가 당시 코오롱생명과학은 허위자료를 제출했다.
코오롱생명과학 국내 연구소 현장조사 결과, 허가 당시 제출한 자료 중 2액이 연골세포임을 증명하는 자료를 허위로 작성하여 제출한 사실이 확인되었습니다.

2액이 1액과 같은 연골세포임을 증명하려면 1액(연골세포)과 2액의 단백질 발현양상을 비교, 분석해야 하는데 1액과 2액의 혼합액과 2액을 비교한 것으로 확인됐습니다. 또한, 식약처가 2액의 최초세포를 분석한 결과, 신장세포에서만  발견되는 특이 유전자 gag․pol가 검출되었습니다. 이는 코오롱생명과학이 허가 당시 신장세포가 아니라는 증거로 제출한 자료가 허위였다는 것을 의미합니다.

(3) 허가 전에 인보사 2액 세포에 삽입된 TGF-β1 유전자의 개수와 위치가 변동된 사실을 알고도 이를 숨기고 관련자료를 식약처에 제출하지 않았다.
미국 코오롱티슈진(인보사케이주 개발사) 현지실사 결과, 코오롱생명과학은 허가 전에 2액 세포에 삽입된 TGF-β1 유전자의 개수와 위치가 변동된 사실을 알고도 이를 숨기고 관련자료를 식약처에 제출하지 않았습니다. 유전자치료제에서 세포에 삽입되는 유전자의 개수와 위치는   의약품의 품질과 일관성 차원에서 중요한 정보이므로, 허가 과정에서 반드시 고려되어야 하는 요소 중 하나입니다.

(4) 2017년에 이미 2액이 신장세포임을 확인했다고 공시했다.
코오롱생명과학은 코오롱티슈진의 미국 임상용 제품의 위탁생산업체의 검사를 통해 2액이 신장세포임을 확인하였다고 공시하였고 코오롱생명과학은 이러한 검사결과를 코오롱티슈진으로부터 이메일로 받은 것으로 보아, 당시 이 사실을 알고 있었다고 판단됩니다.

(5) 신장세포로 바뀐 경위와 이유에 대해 과학적 근거를 제시하지 못했다.
코오롱생명과학은 2액의 DNA 지문분석결과, 단백질 발현 분석결과 등 허가 당시 2액을 연골세포로 판단했던 이유를 설명할 수 있는 자료를 제출하지 못했으며, 2액이 신장세포로 바뀐 경위에 대해서도 과학적인 설명을 하지 못했습니다.

식약처는 이러한 사실 등을 종합해 볼 때 인보사케이주 허가를 위해 제출한 서류에 중대한 하자가 있으므로, 인보사케이주에 대한 품목허가를 취소하고 코오롱생명과학을 형사 고발하기로 하였습니다.

▶ 식약처 환자 안전 대책
식약처는 ➊ 2019년 4월11일~5월26일  세포사멸시험을 통해 44일 후 세포가 더 이상 생존하지 않음을 확인했고, ➋ 임상시험 대상자에 대한 장기추적 관찰 결과 약물과 관련된 중대한 부작용이 없었으며, ➌ 전문가 자문 결과 등을 종합해 볼 때 현재까지 인보사케이주의 안전성에 큰 우려는 없는 것으로 판단하고 있습니다.

다만, 2액이 연골세포가 아니라 신장세포로 확인됨에 따라 만약의 경우 발생할 수 있는 부작용에 대비하기 위해 식약처는 전체 438개 병·의원 3707건 투여환자에 대한 특별관리와 15년간 장기 추적조사를 추진하고 있습니다.

우선, 코오롱생명과학으로 하여금 모든 투여환자에 대해 병·의원을 방문하여 문진을 실시하게 하고, 혈액 및 관절강에서의 유전자 검사 등을 통해 이상반응이 나타나는지를 조사하도록 하였습니다.또한, 식약처는 '약물역학 웹기반 조사시스템'에 등록된 투여환자를 대상으로 관련 기관과 연계하여 투여환자의 병력, 이상사례 등을 조사 및 분석할 계획입니다.

현재 투여환자의 등록 절차를 조기에 마무리하기 위해 병·의원을 직접 처방상위 20개 병원을 방문하여 협조를 요청하고, 438개 전체 병원에 전화 등을 통해 등록을 독려하고 있습니다.

▶ 코오롱생명과학 인보사케이주 판매중단 관련  Q&A

① 품목허가 취소까지 두 달 가까운 기간이 소요된 이유는?
신장 세포로 바뀐 경위 및 사실관계를 정확히 확인하기 위해 시험검사(2019년 4월9일∼5월26일), 추가자료 제출 및 검토, 현장조사, 미국 현지실사(2019년 5월20∼24일) 등의 검증과정이 필요했기 때문입니다.

➁ 세포가 바뀐 사항을 제조품질관리(GMP) 등 사후관리에서 발견하지 못한 이유는?
의약품 사후관리는 허가단계에서 확립한 품질기준에 따라 일관성을 갖고 제조하고 있는지를 점검하는 것으로서 연구개발 단계에서 발생한 문제를 제조품질관리(GMP) 등 사후관리를 통해서는 발견하기는 현실적으로 어렸습니다. 이러한 문제를 보완하기 위해, 허가시 제출자료의 신뢰성 검증을 강화하는 등 제도를 개선할 계획입니다.

➂ 인보사 2액이 신장세포로 확인되었는데 안전한 것인지?
식약처의 세포사멸시험을 통해 44일 후 세포가 더 이상 생존하지 않음을 확인했습니다. 또한, 국내에서 실시한 임상시험결과, 임상시험 참여자에 대한 장기추적관찰 및 시판 후 수집된 안전성 자료에서도 약물과 관련된 중대한 부작용 사례는 없었습니다. 이러한 결과 및 독성 및 임상자료에 대한 전문가 자문 등을 종합적으로 검토해 볼 때 현재까지는 안전성 측면에서 큰 우려가 없는 것으로 판단됩니다.

다만 2액이 연골세포가 아니라 신장세포로 확인됨에 따라 만약의 경우 발생할 수 있는 부작용에 대비하기 위해 전체 투여환자, 438개 병·의원 3707건 투여에 대한 특별관리와 15년간 장기 추적조사를 실시할 예정입니다.

➃ 현재까지 발생한 부작용 발생현황은?
현재까지 수집된 이상사례 분석 결과, 약물과 연관된 중대한 부작용 사례는 없습니다. 시판 후 보고된 2019년 5월27일 기준 183명/311건의 주요 이상사례는 주사부위반응(62건), 주사부위통증(61건) 등 주로 국소적으로 나타는 부작용입니다.이는 의약품과의 인과관계와 관계없이 보고된 것으로서, 특정 제품에 의해 부작용이 발생하였다고 확정할 수 없습니다.